河南省信阳高级中学原为国立十中，1938年创办于甘肃清水，1946年南迁信阳三里店，改称“河南省立信阳中学”。1949年与省立淮阳中学合并为“信阳市中学”，1950年迁至市内文庙，1957年，再迁信阳市西郊潭山包，易名为“信阳第一高级中学”，1978年与信阳市二中合并，更名为“河南省信阳高级中学”，定址文化街。2004年，信阳高中新校区落成，2013年，市政府将贤山看守所约50亩土地划拨给学校，2017年新校扩建工程启动。